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正确使用硝酸酯类药物,要先掌握它们有哪些特点

正确使用硝酸酯类药物,要先掌握它们有哪些特点

导 语


硝酸酯类药物是使用最为广泛的抗心肌缺血药物,合理使用该类药物需要先掌握它们的药理学特性。

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硝酸酯类药物的作用机制

硝酸酯是非内皮依赖性的血管扩张剂,无论内皮细胞功能和结构是否正常,均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应。硝酸酯进入血管平滑肌细胞后,通过释放一氧化氮(NO)刺激鸟苷酸环化酶,使环磷酸鸟苷(cGMP)浓度增加,降低细胞内的Ca2+浓度,导致血管平滑肌舒张。


硝酸酯的血管舒张应呈剂量依赖性,随着剂量递增,依次扩张静脉血管、大中动脉和阻力小动脉。


硝酸酯的主要作用机制:

降低心肌氧耗量

扩张静脉血管,减少回心血量,使心脏前负荷和室壁张力下降;扩张外周阻力小动脉,使动脉血压和心脏后负荷下降,两者均可降低心肌氧耗量。

扩张冠状动脉和侧支循环血管

使冠动脉血流重新分布,增加缺血区域尤其是心内膜下的血液供应。在临床常用剂量范围内,不引起微动脉扩张,可避免“冠状动脉窃血”现象的发生。

降低肺血管床压力和肺细血管锲压

增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量,改善心功能。

抗血小板聚集、抗栓、抗增殖

改善冠状动脉内皮功能和主动脉顺应性、降低主动脉收缩压等机制,亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中发挥协同效应。

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常用硝酸酯类药物及剂量

目前临床常用的硝酸酯包括:短效的硝酸甘油(nitroglycerin)和长效的硝酸异山梨酯(亦称二硝酸异山梨酯,isosorbide dinitrate)以及5-单硝酸异山梨酯(isosorbide 5-mononitrate)等,硝酸甘油主要用于终止缺血发作,而后两者主要用于预防缺血发生。

正确使用硝酸酯类药物,要先掌握它们有哪些特点

表1 常用硝酸酯类药物及剂量

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不同硝酸酯类药物的药代动力学特点

(1)硝酸甘油


硝酸甘油易从口腔黏膜、胃肠道和皮肤吸收,有舌下含片、静脉、口腔喷剂和透皮贴片等多种剂型。


舌下含服吸收迅速完全,生物利用度可达80%,2-3 min起效,5 min达最大效应,作用持续20-30 min,半衰期仅为数分钟。若口服给药,肝脏的首过清除效应明显,生物利用度不足10%。硝酸甘油在肝脏被迅速代谢两个几乎没有活性的中间产物1,2-二硝酸甘油和1,3-二硝酸甘油,经肾脏排出,血液透析清除率低。


硝酸甘油含片有效期较短,须避光保存于密闭的棕色小玻璃瓶中,每3个月更换一瓶新药。如舌下黏膜明显干燥需水或盐水湿润,否则含化无效。含服时应尽可能取坐位,以免加重低血压反应。对心绞痛发作频繁者,可在用力大便或劳动前5 ~10 min预防性含服。


硝酸甘油注射液需用5%的葡萄糖注射液或生理盐水稀释混匀后静脉滴注,不得直接静脉注射,且不能与其他药物混合。由于普通的聚氯乙烯输液器可大量吸附硝酸甘油溶液,使药物浓度损失达40%-50%,因而应选用玻璃瓶或其他非吸附型的特殊输液器,否则需明显增大药物剂量。静脉给药时需避光。


静脉滴注硝酸甘油具有起效和清除代谢迅速的特点,因此剂量易于控制和调整,加之直接进入血液循环,避免了肝脏首过清除效应等优点,在急性心肌缺血发作、心力衰竭和肺水肿等治疗中占据重要地位,但大量或连续使用可导致耐药,因而需小剂量、间断给药。停药时应逐渐减量,以免因骤然停药而导致心绞痛反跳等不良后果。药物过量而导致低血压时,首先减量或停药,同时抬高双下肢,增加静脉回流,必要时可补充血容量和(或)加用α肾上腺素受体激动剂等。


(2)硝酸异山梨酯


硝酸异山梨酯的常用剂型包括口服平片、缓释片、舌下含片以及静脉制剂等。口服吸收完全,肝脏的首过清除效应明显,生物利用度为20%~25%,平片15~40min起效,作用持续2~6 h;缓释片约60 min起效,作用可持续12h;舌下含服生物利用度约60%,3~5min起效,15min达最大效应,作用持续1~2h。


硝酸异山梨酯母药分子的半衰期约1h,活性弱,主要的药理学作用源于肝脏活性代谢产物5-单硝酸异山梨酯,半衰期4~5h,而另一个代谢产物2-单硝酸异山梨酯几乎无临床作用。代谢产物经肾脏排出,不能经血液透析清除。其静脉注射、舌下含服和口服的半衰期分别为20 min、1h和4h。


(3)5-单硝酸异山梨酯


5-单硝酸异山梨酯是较新一代的硝酸酯药物,临床的合理剂型有口服平片和缓释剂型,在胃肠道吸收完全,无肝脏首过清除效应,生物利用度接近l00%。母药无需经肝脏代谢而直接发挥药理学作用,平片30~60min起效,作用持续3~6h,缓释片60~90min起效,作用可持续约12h,半衰期为4~5h。在肝脏经脱硝基代谢为无活性产物,主要经肾脏排出,其次为胆汁排泄。肝病患者无药物蓄积现象,肾功能受损对本药清除亦无影响,可由血液透析清除。


由于5-单硝酸异山梨酯口服制剂无肝脏首过清除效应,而静脉滴注的起效、达峰和达稳态时间亦明显延迟于同等剂量的口服制剂,弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时间,但可造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应,因此5-单硝酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性,应予以摒弃。欧美国家亦无该剂型用于临床。


缓释5-单硝酸异山梨酯1次/d给药,可提供10~12 h的硝酸酯低浓度期,既可避免耐药性的发生,又可预防反跳性心绞痛,适宜于长期治疗。


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来 源 / 医生汇心血管论坛

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