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速递 | 显著减少抽搐发作,癫痫新药迎重大进展

▎药明康德/报道


Zogenix公司今天公布了其3期临床试验第一部分(Study 1)的重要积极结果,研究评估使用在研新药ZX008(低剂量氟苯丙胺盐酸盐) (fenfluramine hydrochloride)治疗Dravet综合征。临床试验达到了主要终点,ZX008作为辅助疗法与安慰剂相比显著减少了Dravet综合征儿童和年轻成人患者抽搐发作的频率 (p < 0.001) 。在所有的关键次要指标中,ZX008也展现了统计学显著的改善,包括有临床意义的发作频率减少和延长患者最长无发作间隔。


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Dravet综合征是一种罕见的、灾难性的、终生的癫痫症,在生命的第一年就会发生频繁或长期发作。曾被称为婴儿严重肌阵挛性癫痫(SMEI),它影响的人口比例为15,700分之一,其中80%的患者在SCN1A基因中发生了突变。 与Dravet综合征相关的常见问题包括抽搐长期,频繁发作和行为及发育迟缓等。目前的治疗选择有限,对患有Dravet综合征患者的持续护理严重影响着患者和家庭的生活质量。患者由于癫痫突然猝死、长期发作、癫痫等相关事故(如溺水和感染)面临15 - 20%的死亡率。


已知的氟苯丙胺的抗癫痫发作机制主要是通过血清素机制来调节的。然而最新的作用机制探索结果显示,氟苯丙胺在除了其血清素作用外,也表现在sigma - 1受体的活性上。氟苯丙胺是这个受体的正向变构调制器。最近的文献表明, sigma 1受体激活在抽搐发作动物模型中可减轻发作。


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▲SCN1A在这种罕见病中扮演了关键作用(图片来源:Beyond the Ion Channel)

 

这项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究在美国、加拿大、欧洲和澳大利亚募集了119名患者。患者平均年龄为8岁(范围2 - 18岁)。在为期六周的基线观察期后,患者被随机分为三组:第一组40人接受0.8 毫克/千克/天剂量的ZX008 (每日最大剂量30毫克),第二组39人接受0.2 毫克/千克/天剂量的ZX008和第三组安慰剂组40人。ZX008或安慰剂添加到目前的抗癫痫药物治疗方案中。病人在两周内被滴定到目标剂量,然后在固定剂量下维持12周。研究小组的平均抽搐发作频率基线约为每月40次。


研究主要终点是第一组患者在14周治疗期间后,与6周观察的基线相比,平均每月抽搐发作频率的变化。第一组患者平均月抽搐发作率比安慰剂组降低了63.9% (p < 0.001),每月抽搐发作频率的中位数减少了72.4%。关键次要终点是对第二组患者和安慰剂组的相同分析。第二组患者平均月抽搐发作率与安慰剂相比降低33.7% (p = 0.019)。总的来说,这些重要数据显示ZX008在Dravet综合征抽搐发作辅助治疗中的剂量反应关系。其他关键次要终点比较了3组患者每月减少≥50%的抽搐发作比例和中位最长的无抽搐发作间隔。在本研究中,ZX008与氟苯丙胺已知不良事件的安全资料一致,总体来说耐受性良好。严重不良事件的发生率在所有三组中相似。


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▲Joseph Sullivan博士认为这项研究令人兴奋(图片来源:The Color Violet)


 “Dravet综合征是一种罕见,灾难性的癫痫症,对病人和他们的家人来说是毁灭性的。” 加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院(UCSF Benioff Children’s Hospital San Francisco)的小儿癫痫中心主任,美国地区研究1的首席研究员Joseph Sullivan博士说:“这些结果真的令人感到兴奋,在一个大型多中心对照试验中证明了低剂量氟苯丙胺对Dravet综合征患者的显著疗效。如果得到批准,ZX008将在这一毁灭性的症状的治疗上发挥重要作用。”


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▲Zogenix总裁兼首席执行官Stephen J. Farr博士(图片来源:Zogenix官方网站)


“我谨代表Zogenix的所有人,向参与这项研究的患者、家属和调查人员表示衷心的感谢。我们非常满意Study 1关于有效性和安全性的重要结果,这强化了ZX008成为Dravet综合征患者癫痫发作重要新疗法的潜力。我们期待着在未来的出版物和医学会议上展示更多的数据,” Zogenix总裁兼首席执行官Stephen J. Farr博士说:“我们期待在2018年上半年得到第二个关键3期临床试验,Study 1504的研究结果,这一研究的患者募集几乎已满。我们仍有望在2018年下半年向美国和欧洲提交监管批准申请。”


我们期待接下来的试验能够顺利进行,早日为Dravet综合征患者带来康复新药。


参考资料:

[1] Bay Area's Zogenix (ZGNX) Explodes on Late-Stage Epilepsy Data

[2] Zogenix Announces Positive Top-line Results from Pivotal Phase 3 Clinical Trial of ZX008 in Dravet Syndrome

[3] Dravet Syndrome Foundation


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