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为什么癌症难以治疗?这6大原因是关键

为什么癌症难以治疗?这6大原因是关键

肿瘤基质在肿瘤发生,癌症进展,癌症转移和治疗耐药中具有关键作用。

来源丨美中嘉和


尽管癌症的治疗药物和治疗手段日益进步,但癌症仍然是主要的死亡原因。肿瘤的发生、进展及转移受到肿瘤细胞自身的强烈影响,但与肿瘤微环境(TME)的相互作用同样不容忽视。


大多数抗肿瘤方法都针对恶性肿瘤细胞,而忽略了肿瘤周围的肿瘤微环境。作为肿瘤微环境的关键组成部分,肿瘤基质对于癌症有着重要意义,基质细胞或是基质细胞所分泌的生物细胞因子是肿瘤转移以及耐药的“帮凶”[1]。这成为癌症难以治疗的重要原因。


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  • 肿瘤病灶由肿瘤细胞和周围基质细胞组成

  • 肿瘤基质在癌症的发生、进展和转移中具有关键作用


  • 通常,抗肿瘤疗法主要针对癌细胞,而并不考虑对于肿瘤基质的影响


  • 肿瘤基质促使癌细胞对于抗肿瘤疗法耐受,最终导致恶化


  • 抗肿瘤治疗应该共同靶向癌细胞和肿瘤基质,改善患者预后



肿瘤基质的“根据地”——肿瘤微环境


首先,小编先带领大家认识一下什么是肿瘤微环境?


肿瘤微环境包含肿瘤“生态环境”中所有的非恶性宿主细胞和非细胞组分,包括但不限于免疫系统、血细胞、内皮细胞、脂肪细胞和基质。早在一个世纪以前,英国医生佩吉特提出“种子和土壤”的假说,认为肿瘤的转移受到微环境相互作用的影响,肿瘤必须具有适应远处微环境的能力,才能够发生进展[2]。在过去的几十年中,人们已经逐渐意识到肿瘤微环境在疾病进展和治疗预后方面起到重要的作用[3]。


为什么癌症难以治疗?这6大原因是关键


而作为肿瘤微环境的关键组成部分,肿瘤基质对癌症意义重大,直接或间接帮助肿瘤转移以及抵抗药物治疗。



什么是肿瘤基质?


肿瘤基质包含了细胞组分和支持功能组织的非细胞结缔组织,包括成纤维细胞、间充质基质细胞、成骨细胞、软骨细胞、以及细胞外基质(ECM)。已被证明在肿瘤发生,癌症进展,癌症转移和治疗耐药中具有关键作用。癌细胞的自发突变(及其他突变)与肿瘤基质的变化共同驱动了肿瘤发生,并最终导致致命疾病。肿瘤微环境中的基质细胞或是基质细胞所分泌的生物细胞因子是肿瘤转移以及耐药的“帮凶”。

1. 细胞外基质:协助肿瘤转移的"帮手"


细胞外基质由基底膜和间质ECM组成,是肿瘤转移的重要组织屏障。


恶性肿瘤的侵袭与转移是一个动态并连续的过程。肿瘤细胞首先从原发部位脱离,侵入到细胞外基质,与基底膜与间质ECM中的一些分子粘附,激活细胞合成、分泌各种降解酶类,协助肿瘤细胞穿过细胞外基质进入血液循环,经过“漫长的旅途”到达继发部位,形成转移灶。

2. 成纤维细胞:肿瘤的“好伙伴”


肿瘤微环境中的基质成纤维细胞也被称为肿瘤相关成纤维细胞(CAF),是一种激活形式的成纤维细胞。肿瘤相关成纤维细胞与细胞外基质交互调控,协同发挥功能,不仅影响肿瘤的发生与肿瘤干细胞,而且影响肿瘤的发展、预转移微环境的建立与肿瘤转移;不仅直接调控肿瘤细胞的增殖、迁移与侵袭,而且通过影响肿瘤血管新生、炎性微环境间接调控肿瘤的发展与转移[4]。

3. 间充质基质细胞


间充质基质细胞能够粘附于细胞表面,分化成成骨细胞、软骨细胞及脂肪细胞,并表达细胞表面标志物。间充质基质细胞存在于许多组织的基质中,并通过血管进行系统性迁移。主要的功能是调节免疫反应并促进组织再生,并是骨骼和关节中成骨细胞和软骨细胞的来源。



为什么癌症难以治疗?


肿瘤病灶由肿瘤细胞和周围基质细胞组成。虽然肿瘤发生、癌症进展及癌症转移受细胞自发性遗传和表观遗传变化的强烈影响,但肿瘤与基质的相互作用也不容忽视。需要明确的是,肿瘤基质并不总是促进肿瘤,在某些情况下,基质对肿瘤也有抑制作用。可以把肿瘤想象成一个生态系统,肿瘤微环境中的基质细胞与癌细胞发生动态相互作用,竞争或合作,从而抑制或促进肿瘤进一步的发展。


大多数抗肿瘤疗法专门针对癌细胞,但肿瘤基质可以促使癌细胞对于这些疗法耐药,最终导致致命疾病的发生。这也就是为什么在接受了各种癌症治疗后,即使患者对于治疗反应良好,癌症也经常会复发的原因。

1. 限制药物“进入”


肿瘤基质通过三种方式限制治疗药物进入其靶向组织。


A. 挡住


形成药物不能扩散通过的细胞外基质屏障。


B. 消灭


促进基质细胞色素P450(CYP)介导的药物降解。


C. 施压


增加阻止药物进入肿瘤的间质压力。


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2. 化疗耐药


经典的细胞毒性化疗针对快速增殖的细胞。由于癌细胞群内存在内在抗性,化疗不能完全消除癌细胞。而肿瘤基质可以促进癌细胞在未治疗及治疗环境中的存活和增殖。


化疗诱发的肿瘤微环境DNA损伤会引起基质细胞的应激反应,为了适应这种变化,基质细胞会分泌许多因子促进癌细胞的存活、增殖、侵袭及转移。此外,化疗还可能导致未激活的成纤维细胞发展为肿瘤相关成纤维细胞,分泌促进干细胞表型的因子。

3. 放疗耐受


大约50%的癌症患者会接受放疗,这与化疗一样会导致DNA损伤。


与组织创伤或损伤类似,放疗还会造成纤维化,导致基质细胞和细胞外基质的存活及数量扩大,促进癌细胞的存活和放疗耐受,并提供刺激癌细胞增殖和侵袭的信号。


此外,受到辐照的成纤维细胞还会增加分泌化学抗性因子的能力[5]。


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4. 靶向治疗耐药


靶向治疗特异性抑制特定的分子或通路,目前存在两个问题:癌症的异质性,只有某些癌细胞存在特殊的致癌基因;靶向特定蛋白或通路往往会使得“狡猾的”肿瘤细胞寻找另外一条“道路”,导致适应、耐药和复发,而肿瘤基质通常在这一过程中扮演“同伙”的角色。


贝伐单抗是一种靶向血管内皮生长因子A(VEGFA)的抗体。在肺腺癌患者中,接受贝伐单抗的患者肿瘤中成纤维细胞的数量要高于未接受贝伐单抗的患者。


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5. 激素治疗耐药


激素治疗一般用于治疗前列腺癌或乳腺癌患者,因为这些患者通常依赖雄激素或雌激素。


在前列腺癌中,基质中雄激素受体(AR)的表达降低导致对于雄激素剥夺疗法的耐药。值得注意的是,基质中雄激素受体的表达随前列腺癌的进展而降低,并且与患者的上皮细胞增殖增加和预后不良有关。


在乳腺癌中,基质促进癌细胞中雌激素受体(ER)表达下降,同样导致对于激素疗法的耐药。


对于前列腺癌和乳腺癌来说,基质可能具有重要的临床相关作用,但仍需要进一步研究。


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6. 免疫治疗耐药


癌症免疫治疗的目标是诱导主要由细胞毒性T细胞和巨噬细胞驱动的免疫应答,以消除肿瘤细胞。对免疫治疗的有效应答依赖于免疫效应细胞,而肿瘤相关的细胞外基质和成纤维细胞具有免疫调节效应。并且,细胞外基质在调节效应免疫细胞在肿瘤基质中的定位和迁移也起到重要作用。研究显示,基质细胞也表达PD-L1,但对于免疫治疗结果的影响尚不清楚。


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癌症治疗现状


目前,大多数的抗肿瘤治疗都靶向并消除癌细胞,并不直接影响肿瘤基质。然而,肿瘤的复发却是源于肿瘤基质与癌细胞及抗肿瘤疗法的相互作用。通过与癌细胞的相互作用,基质促进癌症并且诱导耐药。通过与抗肿瘤疗法的直接相互作用,基质可以阻止这种治疗方法对于癌细胞的作用。


我们认为,癌症治疗除了靶向癌细胞外,还应该靶向肿瘤基质。目前针对基质靶向药物的抗肿瘤临床试验有十余个,而正在进行的临床前研究需要以亿为单位计算,充分说明了肿瘤基质在肿瘤治疗靶点中的重要意义。


为什么癌症难以治疗?这6大原因是关键

参考文献

[1] Valkenburg K C, de Groot A E, Pienta K J. Targeting the tumour stroma to improve cancer therapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018: 1.

[2] Lambert A W, Pattabiraman D R, Weinberg R A. Emerging Biological Principles of Metastasis.[J]. Cell, 2017, 168(4):670.

[3] https://www.nature.com/articles/s41568-018-0006-7

[4] 高媛, 武越歆, 韩莹莹,等. 细胞外基质与肿瘤相关成纤维细胞[J]. 生物化学与生物物理进展, 2017, 44(8):660-671.

[5] Chargari C, Clemenson C, Martins I, et al. Understanding the functions of tumor stroma in resistance to ionizing radiation: emerging targets for pharmacological modulation[J]. Drug Resistance Updates, 2013, 16(1-2):10-21.


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