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速递 | 乙肝新型RNAi疗法公布2期试验结果

▎药明康德/报道


Arrowhead Pharmaceuticals近日宣布了RNA干扰疗法ARC-520在乙肝患者中的2期临床试验结果,以及在患有慢性乙肝的黑猩猩中的补充试验结果。ARC-520是一种前代治疗慢性感染乙型肝炎病毒(HBV)的RNAi疗法。试验结果表明,整合到宿主基因组中的HBV DNA是乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的一个未被重视的来源,而HBsAg正是与慢性感染乙肝病毒有关的关键蛋白质。


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在许多患者中,整合型HBV DNA似乎是HBsAg的主要来源。这个发现拓展了对宿主相互作用和HBV的理解,并且可能对未来试验的设计方面,以及针对治疗慢性HBV的新疗法研究终点的期望有重要意义。这些研究数据被发表在了《Science Translational Medicine》上。


乙肝是一种影响广泛的肝脏疾病。目前,全世界范围有4亿人患有慢性乙型肝炎,每年有超过78万人死于乙型肝炎并发症,包括肝硬化和肝癌。中国是一个乙肝感染大国,全国至少有1亿慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,而且乙肝发病率还在持续上升。然而,目前患者能使用的乙肝治疗手段却相对有限。目前的慢性乙型肝炎药物以抑制病毒复制为主,但很少可以彻底治愈。因此,无论是患者还是业界,都热切期盼能有全新的乙肝新药上市。发展治疗乙肝的疗法已经成为重中之重。


在这篇论文中,几个独立的证据都可以证明,HBsAg不仅来自附加型共价闭合环状DNA(cccDNA)微染色体,而且来自整合入宿主基因组的HBV DNA产生的转录物,后者是HBeAg阴性黑猩猩中大量产生HBsAg的来源。文章据此推测,HBeAg阴性和NUC(Nucleos(t)Ide Analogs)疗法经历的患者也可能是HBsAg的来源之一。


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Bruce D. Given博士(图片来源:Arrowhead公司官网)


Arrowhead公司首席运营官兼研发主管Bruce D. Given博士表示:“Arrowhead针对ARC-520和ARC-521的多项临床研究经验,以及已经完成的广泛非临床研究,都为我们提供了宝贵的见解,用来指导后续药物ARO-HBV的研发路径。ARO-HBV是利用公司下一代靶向RNAi分子(TRiM?)平台来治疗慢性HBV患者的新疗法。我们认为,HBV的长期免疫控制,需要从整合DNA和cccDNA中减少HBsAg的数量,这也是ARO-HBV要完成的作用。重要的是,《Science Translational Medicine》中所述的研究结果显示,除了HBsAg之外,其他病毒抗原和病毒DNA也出现了减少。ARC-520和ARC-521的研究数据表明,像ARO-HBV等RNAi疗法,可以作为治疗慢性HBV的基石治疗。因为它可以直接抵抗HBV病毒的所有产物,并具有与其他药物协同作用的能力。”


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RNAi疗法平台原理(图片来源:Arrowhead公司官网)


“这是一个重要的发现,对该研究领域具有广泛的影响。以前我们认为,病毒蛋白的产生仅依赖于病毒cccDNA的转录。现在经研究发现,整合HBV DNA是产生不依赖于病毒复制的循环HBsAg的一种手段,这可能有助于持续抑制免疫系统,并允许持续的病毒体生成,”研究的主要作者Christine I. Wooddell博士说:“只有几个含有cccDNA的细胞能够在摆脱免疫监督的情况下保持慢性感染。因此,只有HBsAg的完全免疫控制可以防止治疗过后的二次感染,最终得到功能上的治愈。”


我们希望,这项新RNAi疗法的出现,可以造福更多的乙肝患者。


参考资料

[1] Arrowhead Data Reveal Important Considerations for Future Hepatitis B Treatment

[2] Arrowhead Pharmaceuticals官网


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