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"康惠大众,宁静致远"-中金调研纪要之康宁杰瑞生物

"康惠大众,宁静致远"-中金调研纪要之康宁杰瑞生物

本文转自“陆家嘴医药代表”,原标题《中金医药国内创新药联合调研-【康宁杰瑞】纪要》,如有侵权,请及时与我们联系。

"康惠大众,宁静致远"-中金调研纪要之康宁杰瑞生物


参会领导:董事长兼CEO 徐霆


公司介绍

公司是我09年4月回国创办,当时的宁是凝血的凝,因为我们当时主要做重组凝血因子,最开始做重组VIII因子和VII因子。后来融资不好,VIII因子转让给正大天晴,这也是中国第一个真正意义上的重大突破。转让之后,我们形成了一个新药类似药的体系,凝血因子没有了,也改了名字。现在康宁杰瑞现在是一个系统。苏州有大概120人做研发;吉林做内分泌、生殖系统相关,体外受精和促排卵等,有几十个人,产业化基地基本建成。还有江苏康宁杰瑞,就是重点给大家介绍的,是准备用来融资和上市的主体80亩。还有影像的公司,因为现在做PD-1/PD-L1的表达用免疫组化检测的精确性和时间性还有不足,这个公司是15年成立的,第一个项目今年应该报临床。


研发涵盖领域



     不孕不育方面我们的卵泡刺激素是主打,后续也会涉及到男性不孕不育和着床率等,我们做这个一方面是和我自己的背景有关,另外就是中国不孕不育发病率是17%,比糖尿病、乙肝还高,在人口老龄化的趋势下,不解决生殖健康问题,将来是个大问题。卫计委提到最高优先。还有一点,这领域在全球范围基本没有人竞争。


      第二个是凝血抗凝,这是最初回国想做的,因为资金的问题中断,09年那个时候没有投资者投新药。现在还是在深挖这个领域,最近罗氏的突破性的SE910,用抗体替代凝血因子。这个方面我们从12年开始做,应该会最近做临床,是全新的机制。凝血好了接下来是抗凝的问题,华法林等等还在用,但会引起出血,凝血途径中还有些partial inhibitor可以降低血栓又不引起出血。


       代谢类主要是糖尿病,如果大家看胰岛素的百年变迁,GLP-1的发展前景还是很大的。高血脂会和美国一些小公司合作。眼科方面的湿性、干性黄斑,这些也都是在考虑的布局。


      苏州康宁的研发能力主要集中在早期的筛选和工程化。单纯做抗体没法做,有限的靶点,但反过来讲如果把抗体当成药性比较好的一类蛋白,很多成药性不好的就可以通过工程化提高成药性,这个空间就会大很多。当然我们自己的质量评价体系,这个是世界级的。到现在为止国内拿到批件的生物类似药,应该有三分之一是从我们这里原研出去的。我们有自己的中试放大生产,也有合作,整体做到Phase2是没问题的。总体上,管线非常多,在研产品类似药90%都转让掉了。


新药开发策略



      我们思考的问题是现在要做first-in class很难,但可以做best-in class。举个例子就是PD-1,现在所有人都能做,但这类靶点除非在前期的技术设计上与别家有差别,否则没有意义。这样的我们尽量避免。


      对于Best-in class,比如已上市的和现在中国在做的PD-1各有各的特色,但真正要做好很难,要有自己的技术平台。我们有技术平台专利,这个和药品专利完全不一样,我们前几年花了很大的精力做抗体工程化和蛋白质工程平台。有技术平台专利相当于独占了一块空间。很快我们双抗的平台在欧美拿到专利授权,这个是达到我们预期设计的,几年内形成专利保护。


      我们的代表性的产品管线稍后会提,之后会每年转让1-2个,自己申报2-3个IND,今后所有IND都是global的。我的观点是,10年之内欧美市场还是比中国大10倍。新药如果不做欧美市场,价值会比较小的。


【江苏康宁】



 

预计9月、10月启动上市,计划体量是年产值150亿元。15年拿到园区一块地,要做一个产业化。预计9月份开工,2019年投入使用。依托苏州康宁的研发管线,形成开发、生产、销售三位一体的现代化制药企业,计划投入5个创新药。理论上到19年公司规模会达到200人。


会有几个产业化项目,其中应该会放一个肿瘤或内分泌领域处于early stage的。KN035就是PD-L1,做中、日、美的全球临床;CTLA-4是biosimilar,以RA报了一个新的适应症;HER2双抗,前景非常好,这个以及PD-L1是拿到重大专项支持的两个;KN046是我认为将来最有可能成为大品种的,双功能抗体,阻断两个检查点。详情稍后会提。


"康惠大众,宁静致远"-中金调研纪要之康宁杰瑞生物


KN035


  

PD-L1单抗,投入很多,11年立项,做了很久为了做出差异化。尝试过很多分子,当时看到Merck和BMS在PD-1已经那么领先我们就放弃了,转而做PD-L1。做了老鼠、人、骆驼的,最后在骆驼发现这个KN035这个分子,很exciting,结果发表在Cell Discovery。针对这个分子有很多知识产权保护,最终会形成十几个专利。


大家一直在争论PD-1还是PD-L1好,以及关于Fc功能,有还是没有好,这个不会有答案,涉及到PD-L1并不仅在肿瘤细胞表达,在免疫细胞也有表达,这个在生物学上不清楚。肿瘤的免疫现在还是在初创阶段,大家都可以有不同的开发策略和不同的结果。我们的明显差异化在于使用便利,全球第一个也是唯一的皮下注射制剂。现在都是静脉基础,现在欧美大型医院床位紧张,如果能皮下注射就方便很多。以IL-6为例,皮下在静脉3年以后上市,很快占据市场一大半。罗氏为赫赛汀等都在开发皮下注射制剂,刚拿到欧州和美国批件,但那个又不一样,需要一个泵去推注,他推这种策略,还是市场马上有很多生物类似物出来,要形成不同的优势。


当时我们选择这个分子,是验证了靶点,安全性等方面都没有问题,另外他分子量只有普通分子的一半,加上皮下注射,进到实体瘤速度非常快。起效很快,2-3周开始见效,对于晚期肿瘤病人这是很重要的。另外安全性好,最大的关键是皮下给药永远比静脉安全。皮下给药对杂质的耐受好很多,并且浓度峰值比较低,很快进入稳态。静脉注射PD-1/PD-L1,滴液递进去瞬间达到高浓度,对免疫系统的冲击是很大的。


之所以当时选择和思路迪合作,我们当时临床还没有建好,另外就是在刚才所说的这些层次上,我们还想加入精准,回过头看这个合作是必要的。16年1月启动,签约,3月申报中国IND,8月份申报美国,接着在日本,日本拿批件非常难,我们也是想看看有没有能力去做,后来成功拿到,现在进展也都顺利。


KN026:(HER2)



  

这个是利用我们双抗平台来做的,是通过轻链的改造做的。结构在Oncotarget上2017年发表,也有一系列专利保护。


HER2位点在乳腺癌的表达是突破性的。赫赛汀响应率非常高,但是会复发。当时Genetech做两个分子,一个是Herceptin,现在有十几家申报生物类似药,还有另外一个Perjeta,结合在HER2的不同的位置。这两个药联用效果很好,对于晚期转移性肿瘤,赫赛汀PFS 是12个月,两个药联用可以到18个月。Perjeta上市之后很快销量突破20亿美金,相对的TDM1这个抗体交联药物,早批了一年多,现在销售还没过10亿。HER2这个市场还是非常大,预计这两个将来能突破140亿美金。


我们的026就是通过一个抗体同时有这两个位点的表达。有专利,效果很好,这也是可以预计的。通过体外筛选,这个是很容易转化为临床效果的。等量的026效果好于二者联用,如果将来还是赫赛汀生物类似药、和Perjeta,以及罗氏皮下制剂的局面,预期这个药占据1/4的市场应该是没有问题的,因为他的效果还要好一点。计划是7月中国IND申报,10月美国申报,2020年完成2期。


KN019:(CTLA-4变体FC融合蛋白)



   

这个是我们留的为数不多的生物类似药,但在中国还没批。由于生产产能原因,BMS的这个药已经不再扩大生产了,生产难度比较大。BMS的销售已经超过20亿美金。


这个药的特点是翻译后修饰非常复杂,而且和人体内半衰期密切相关,施贵宝的专利接近900个,也都是解决翻译后修饰这个问题,解决了药效的关联度。这个分子我们留着做,一个原因是工艺很难,花了很多时间做,可以说是我们做了那么多生物类似药中集大成的,还一个就是卵泡刺激素。原研药产品做出来很多峰,需要调工艺做到完全一致。我觉得3年之内国内不会有人竞争,因为难度太大。


KN046:



 

这是我们的一个主打项目,也是我觉得我们唯一在欧美可能达到10亿美元以上的,因为这个是一个First-in class。他是靶向两个免疫检查点,就是针对PD1/PDL1和CTLA4的。大家知道大公司那些针对PD1/PDL1和CTLA4抗体的组合应该不下一两百个,而且在肺癌等适应症上效果肯定是好的,但问题是CTLA4抗体的耐受很差,很多4-5级AE,所以比如BMS最终通过间断给药来做。所以我们是把副作用放在了第一位来考虑,我们做了深度的工程化,首先生产这个抗体是没问题的,成药性也很好,另外在猴子上的实验显示100mg/kg是没有副作用的,相比之下BMS当初Ipilimumab在50mg/kg情况下他的各种副作用就出来了。药效怎么样,我们用CRISPER做了双人源化小鼠模型,起效剂量是0.3mg/kg,可以达到肿瘤消退。计划明年1月在中国申报临床。目前看起来很好,针对肺癌和其他所有实体瘤应该都有效。


Q&A 

Q: 外企对PD-L1专利保护很严格,我们也开展了全球临床试验,未来如何避免专利困扰?和罗氏的产品除了给药剂型,还有什么区别?


A: 我们是单域抗体,他是Fc融合蛋白。其实Merck和BMS的专利纠纷也并不像我们想的那样,而是最终默克通过让步,二者合作形成一个市场占有。PD-L1其实发现的比PD-1还早,但他的专利没什么问题。另外对于抗体表位的专利,这个更没有问题,Roche自己都不知道那个位点,而我们第一个搞清楚高分辨率结构的,其他人的PD-L1肯定会触犯到我们的专利。


Q: 双抗很多年前国外就在做,似乎很多年没有在实体瘤突破。国内很多也在往这方面发展。难点在那里?

A: 双抗目前还是一个平台技术,最大的困难还在CMC,放大制造和质量控制。我们今年申报这个项目CMC做了5年,所以很多双抗还是停留在平台技术的层面。而已经上市的基本都是很简单的把一些抗体片段组合在一起,半衰期很短,是T-cell engaged,这类对血液瘤是有用的。我们现在做的HER2这个是针对同一靶点的突破,但大家要理解,把双抗做成一个分子,这只有在两个组合产生1+1>2的效果才是有优势的,这种情况是很少的。刚才说的一边识别肿瘤细胞一边识别T细胞的情况,这是最显而易见的一种,其他大多数方面暂时还是很难用。


Q: 生产情况?


A: 两个基地都会生产,现在已有的是3500L的规模。在建的1期完成后应该会多出12000L,2期应该是一样的,要看产品的开发情况。


Q: GLP-1是什么样的策略,注射还是口服?

A: 这个项目做了快5年了,目标定的很高,肯定做注射,对于糖尿病,口服给药带来的不确定因素很大。我们当初目标是做一个深度改造的,现在看蛮有希望的,但还在进行中。如果最终实在做不了那么好的,回过头来就做两周一次的,现在已经差不多能达到,这个已经是全球最好的了。


Q: GLP-1长效化如何改造的?


A: 这个我们还没申请专利,不光是融合蛋白,是全方位的改造。


Q: PD1和CTLA-4的双抗,如何判断合适的比例?


A: 这个首先是要试错,有很多的可能比例,亲和力只是做选择的很小的一部分因素,另外抗体并不像小分子有一个精确的剂量范围,所以tolerance的范围很大,调节范围有余地。这个分子其实早就做好了,在等老鼠做药效。


Q: 技术平台专利的建立是如何做的?


A: 比如要申请一个抗体混合物,要改造细胞株,从1个稳定细胞株产生2个抗体,怎么改造。所以我们专利里就是这样一个概念,通过一个稳定的细胞株可以产生两个抗体,而且这两个抗体可生产性等都是达到单个抗体的水平。这个专利包括了从上而下的概念到具体实施方案,如果你是分别生产了抗体A和抗体B再把他混合到一起,这和我们没关系,但你要想从一个细胞株产生两个抗体,那就会落在我们专利保护的范围之内。就是combo,这个技术里面也可以调比例。


Q: 这个技术和分别生产然后混合的优势在哪?


A: 对,是生产效率的优势,差别很大,分别生产就是不同的生产工艺,从GMP的角度来讲两者的再混合又是一套。申报的时候说是A、B两者混合产生了C,监管方肯定会要求你分别做A、B、C。现在就是单纯的一体化工艺,申报的是稳定的混合物,也不存在混合的偏差风险。


Q: PD-L1的双抗或Combo靶点组合很多,选择思路是什么?


A: 这个确实很难,因为没有一个稳定的动物model来测量。我们现在主要是通过抗体蛋白的杂合子来改变微环境,这样一个概念。你看目前和PD-1/PD-L1组合的临床有800多个,也基本是随机性的。


Q:  现在PD-1用量比PD-L1高很多,您的PD-L1皮下注射和静脉注射比起来,有没有差别?


A: 现在可能大概150mg,最多300mg,和PD-1差不多,因为抗体功能性非常强,利用度高,另外在肿瘤停留时间长,还有分子小。皮下给药浓度分布是不一样的,半衰期长。


Q:  我们PD-L1的细胞系接下来使用开发其他的,是否也能做到皮下给药?


A: 理论上是可以的,比我们快的有一个欧洲马上能批的。现在是2期,作为孤儿药。美国申报选一个孤儿药适应症,先拿批件。后面再通过皮下给药推广到肺癌等的2线用药,而国内直接上肝癌一线,这和索拉非尼做头对头是必然的事情,如果我们安全性比他好那就没有问题。